Зонегран

Зонегран (Zonegran)

Зонисамид (Zonisamidum)

противоэпилептическое средство

Капсулы дозировкой 25 мг зонисамида: капсулы размером № 4 с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки "ZONEGRAN 25", содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок свободный от видимых включений.

Капсулы дозировкой 50 мг зонисамида: капсулы размером № 3 с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки "ZONEGRAN 50", содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

Капсулы дозировкой 100 мг зонисамида: капсулы размером № 1 с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки "ZONEGRAN 100", содержащие белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

N03AX15. Зонизамид

на 1 капсулу:

Активное вещество: зонисамид - 25, 50 и 100 мг;

Вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное (0,75/1,50/3,00 мг), целлюлоза микрокристаллическая (49,06/98,12/196,25 мг), натрия лаурилсульфат (0,19/0,38/0,75 мг);

капсульная оболочка: желатин (36,895/46,575/74,239 мг), титана диоксид (Е171) (1,105/1,353/1,613 мг), краситель железа оксид черный (Е172) (/0,072/- мг), краситель красный очаровательный (Е129) (-/-/0,147 мг), краситель солнечный закат желтый (Е110) (-/-/0,002 мг), чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак (36,040,5/36,0-40,5/36,0-40,5 мкг), пропиленгликоль (4,5-10,5/4,5-10,5/4,5-10,5 мкг), калия гидрохлорид (0,075-0,150/0,075-0,150/0,075-0,150 мкг), краситель железа оксид черный (Е172) (36,0 - 42,0/36,0 - 42,0/36,0 - 42,0 мкг).

* Теоретические количества, исходя из общего количества краски 0,15 мг.

* Монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;

* В составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

- Гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или к сульфонамидам.

- Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).

- Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (применение у данной категории пациентов не изучалось).

- Беременность и период грудного вскармливания (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания")).

- Одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.

- Пациенты пожилого возраста (имеющийся опыт применения ограничен).

- Пациенты с почечной недостаточностью (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата (см. раздел "Способ применения и дозы")).

- Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата (см. раздел "Способ применения и дозы")).

- Одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие).

- Одновременное применение у взрослых с пирогенными лекарственными средствами, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергическим действием.

- Начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин)

- Пациенты с массой тела менее 20 кг (клинический опыт применения ограничен).

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Взрослые пациенты

Зонегран может назначаться взрослым в виде монотерапии, и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом

клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в Таблице 1. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Таблица 1. Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых:

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Схема лечения ¦Подбор дозы ¦Поддерживающая ¦

(pre)¦ ¦ ¦доза ¦

(pre)+-------------------+-------------------------------+---------------¦

(pre)¦Монотерапия ¦Неделя ¦Неделя 3-4¦Неделя 5-6¦300 мг в сутки ¦

(pre)¦Взрослые с впервые ¦1-2 ¦ ¦ ¦(однократный ¦

(pre)¦диагностированной +---------+----------+----------¦прием). Если ¦

(pre)¦эпилепсией ¦100 мгв ¦200 мг в ¦300 мг в ¦требуются более¦

(pre)¦ ¦сутки ¦сутки ¦сутки ¦высокие дозы: ¦

(pre)¦ ¦(однокра-¦(однократ-¦(однократ-¦увеличение на ¦

(pre)¦ ¦т-ный ¦ный прием)¦ный прием)¦100 мг с ¦

(pre)¦ ¦прием) ¦ ¦ ¦двухнедельным ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦интервалом до ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦максимальной ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦рекомендованной¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦дозы 500 мг ¦

(pre)+-------------------+---------+----------+----------+---------------¦

(pre)¦Дополнительная ¦Неделя 1 ¦Неделя 2 ¦Неделя 3-5¦ ¦

(pre)¦терапия: +---------+----------+----------¦от 300 до 500 ¦

(pre)¦- пациенты, ¦50 мг в ¦100 мгв ¦увеличение¦мг в сутки ¦

(pre)¦принимающие ¦сутки (в ¦сутки (в 2¦на 100 мг ¦(однократно или¦

(pre)¦препараты, ¦2 ¦приема) ¦с ¦в 2 приема). ¦

(pre)¦индуцирующие ¦приема) ¦ ¦недельными¦Некоторые ¦

(pre)¦изофермент CYP3A4 ¦ ¦ ¦интервала-¦пациенты могут ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ми ¦реагировать на ¦

(pre)¦- пациенты, не +---------+----------+----------¦более низкие ¦

(pre)¦принимающие ¦Неделя ¦Неделя 3-4¦Неделя ¦дозы. ¦

(pre)¦препараты, ¦1-2 ¦ ¦5-10 ¦ ¦

(pre)¦индуцирующие +---------+----------+----------¦ ¦

(pre)¦изофермент CYP3A4 ¦50 мг в ¦100 мгв ¦увеличение¦ ¦

(pre)¦или пациенты с ¦сутки (в ¦сутки (в 2¦не более ¦ ¦

(pre)¦почечной или ¦2 приема)¦приема) ¦чем на 100¦ ¦

(pre)¦печеночной ¦ ¦ ¦мгс ¦ ¦

(pre)¦недостаточностью ¦ ¦ ¦двухнеде- ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦льными ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦интервала-¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ми ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

Отмена

Отмену препарата Зонегран производят постепенно путем снижения дозы на 100 мг в неделю при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых противоэпилептических препаратов (при необходимости).

Подростки и дети с 6 лет

Зонегран может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в Таблице 2. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы. Следует обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Схема лечения ¦ Подбор дозы ¦Поддерживающая доза ¦

(pre)+----------------+----------------------+---------------------------¦

(pre)¦Дополните льная ¦Неделя 1 ¦Неделя 2-8 ¦Пациенты с ¦Пациенты с ¦

(pre)¦терапия: ¦ ¦ ¦массой тела ¦массой тела ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦от 20 до 55 ¦более 55 кг ¦

(pre)¦- пациенты, ¦ ¦ ¦кг* ¦ ¦

(pre)¦принимающие +----------+-----------+-------------+-------------¦

(pre)¦препараты, ¦1 мг/кг в ¦увеличение ¦от 6 до 8 ¦от 300 до 500¦

(pre)¦индуцирующие ¦сутки ¦на 1 мг/кг ¦мг/кг в сутки¦мг в сутки ¦

(pre)¦изофермент ¦(однократ-¦с ¦(однократно) ¦(однократно) ¦

(pre)¦CYP3A4 ¦но) ¦недельными ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦интервалами¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+----------+-----------+-------------+-------------¦

(pre)¦- пациенты, не ¦Неделя 1-2¦Неделя 3 и ¦от 6 до 8 ¦от 300 до 500¦

(pre)¦принимающие ¦ ¦далее ¦мг/кг в сутки¦мг в сутки ¦

(pre)¦препараты, +----------+-----------¦(однократно) ¦(однократно) ¦

(pre)¦индуцирующие ¦ ¦увеличение ¦ ¦ ¦

(pre)¦изофермент ¦1 мг/кг в¦на 1 мг/кг ¦ ¦ ¦

(pre)¦CYP3A4 ¦сутки ¦с ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦(однократ-¦двухнедель-¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦но) ¦ными ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦интервалами¦ ¦ ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

* Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы, необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6-8 мг/кг в сутки до максимальной суточной дозы 500 мг.

Безопасность и эффективность препарата Зонегран у детей в возрасте младше 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим, у детей в возрасте 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.

Отмена

Отмену препарата Зонегран производят постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг в неделю (в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 3).

Таблица 3. Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Масса тела ¦Снижение дозы с недельными интервалами на*: ¦

(pre)+--------------------+----------------------------------------------¦

(pre)¦20-28 кг ¦от 25 до 50 мг в сутки ¦

(pre)+--------------------+----------------------------------------------¦

(pre)¦29-41 кг ¦от 50 до 75 мг в сутки ¦

(pre)+--------------------+----------------------------------------------¦

(pre)¦42 - 55 кг ¦100 мг в сутки ¦

(pre)+--------------------+----------------------------------------------¦

(pre)¦Более 55 кг ¦100 мг в сутки ¦

(pre)+-------------------------------------------------------------------+

* при однократном приеме.

Применение у пациентов пожилого возраста

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата (см. раздел "Побочное действие").

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта - может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность, или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин)

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести -- может потребоваться более медленный подбор дозы препарата.

Опыт применения препарата Зонегран , включает клинические исследования более чем на 1200 пациентов, 400 из которых получали Зонегран на протяжении не менее 1 года, а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 г, в США с 2000 г.).

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т. ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. раздел "Особые указания"). Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8 %. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7 %.

Частота возникновения определялась как: очень часто (>/= 1/10), часто (>/=1/100, но < 1/10), нечасто (>/= 1/1000 < 1/100) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 4. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Системы ¦Очень часто ¦Часто ¦Нечасто ¦Очень редко ¦

(pre)¦органов ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Инфекционные ¦ ¦ ¦Пневмония, ¦ ¦

(pre)¦и ¦ ¦ ¦Урогениталь- ¦ ¦

(pre)¦паразитарные ¦ ¦ ¦ные инфекции ¦ ¦

(pre)¦заболевания ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Экхимоз ¦ ¦Агранулоци- ¦

(pre)¦стороны крови¦ ¦ ¦ ¦тоз, ¦

(pre)¦и ¦ ¦ ¦ ¦Апластическая¦

(pre)¦лимфатической¦ ¦ ¦ ¦анемия, ¦

(pre)¦системы ¦ ¦ ¦ ¦Лейкоцитоз, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Лейкопения, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Лимфаденопа- ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦тия, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Панцитопения,¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Тромбоцито- ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦пения ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Реакции ¦ ¦Синдром ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦гиперчувстви-¦ ¦гиперчувстви-¦

(pre)¦иммунной ¦ ¦тельности ¦ ¦тельности к ¦

(pre)¦системы ¦ ¦ ¦ ¦препарату, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Лекарственная¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦сыпь с ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦эозинофилией ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦и системными ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦симптомами ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения ¦Анорексия ¦ ¦Гипокалиемия ¦Метаболичес- ¦

(pre)¦обмена ¦ ¦ ¦ ¦кий ацидоз, ¦

(pre)¦веществ и ¦ ¦ ¦ ¦Тубулярный ¦

(pre)¦питания ¦ ¦ ¦ ¦почечный ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ацидоз ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения ¦Возбуждение,¦Аффективная ¦Гнев, ¦Галлюцинации ¦

(pre)¦психики ¦Раздражите- ¦лабильность, ¦Агрессив- ¦ ¦

(pre)¦ ¦ль-ность, ¦Тревожность, ¦ность, ¦ ¦

(pre)¦ ¦Спутанность ¦Бессонница, ¦Суицидальные ¦ ¦

(pre)¦ ¦сознания, ¦Психотические¦мысли, ¦ ¦

(pre)¦ ¦Депрессия ¦расстройства ¦Суицидальные ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦попытки ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Атаксия, ¦Брадифрения, ¦Судороги ¦Амнезия, ¦

(pre)¦стороны ¦Головокруже-¦Нарушение ¦ ¦Кома, Большие¦

(pre)¦нервной ¦ние, ¦внимания, ¦ ¦эпилептичес- ¦

(pre)¦системы ¦Снижение ¦Нистагм, ¦ ¦кие приступы,¦

(pre)¦ ¦памяти, ¦Парестезии, ¦ ¦Миастеничес- ¦

(pre)¦ ¦Сонливость ¦Нарушение ¦ ¦кий синдром, ¦

(pre)¦ ¦ ¦речи, Тремор ¦ ¦Злокачествен-¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ный ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦нейролептиче-¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦ский синдром,¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Эпилептичес- ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦кий статус ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦Диплопия ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦органа зрения¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦ ¦ ¦Одышка, ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦ ¦ ¦Аспирационная¦

(pre)¦дыхательной ¦ ¦ ¦ ¦пневмония, ¦

(pre)¦системы, ¦ ¦ ¦ ¦Нарушение ¦

(pre)¦органов ¦ ¦ ¦ ¦дыхания, ¦

(pre)¦грудной ¦ ¦ ¦ ¦Гиперчувстви-¦

(pre)¦клетки и ¦ ¦ ¦ ¦тельный ¦

(pre)¦средостения ¦ ¦ ¦ ¦пневмонит ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Боль в ¦Рвота ¦Панкреатит ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦животе, ¦ ¦ ¦

(pre)¦желудочно-ки-¦ ¦Запор, ¦ ¦ ¦

(pre)¦шечного ¦ ¦Диарея, ¦ ¦ ¦

(pre)¦тракта ¦ ¦Диспепсия, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Тошнота ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦ ¦Холецистит, ¦Гепатоцеллю- ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦ ¦Холелитиаз ¦ляр-ные ¦

(pre)¦печени и ¦ ¦ ¦ ¦повреждения ¦

(pre)¦желчевыводя- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦щих путей ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Сыпь, Зуд, ¦ ¦Ангидроз, ¦

(pre)¦стороны кожи ¦ ¦Алопеция ¦ ¦Мультиформная¦

(pre)¦и подкожных ¦ ¦ ¦ ¦эритема, ¦

(pre)¦тканей ¦ ¦ ¦ ¦Синдром ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Стивенса-Джо-¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦нсона, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Токсический ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦эпидермальный¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦некролиз ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦ ¦ ¦Рабдомиолиз ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦скелетно-мы- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦шечной ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦соединитель- ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦ной ткани ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Нефролитиаз ¦Уролитиаз ¦Гидронефроз, ¦

(pre)¦стороны почек¦ ¦ ¦ ¦Почечная ¦

(pre)¦и ¦ ¦ ¦ ¦недостаточ- ¦

(pre)¦мочевыводящих¦ ¦ ¦ ¦ность, ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦ ¦Нарушение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦состава мочи ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Общие ¦ ¦Повышенная ¦ ¦ ¦

(pre)¦расстройства ¦ ¦утомляемость,¦ ¦ ¦

(pre)¦и нарушения в¦ ¦Гриппоподоб- ¦ ¦ ¦

(pre)¦месте ¦ ¦ные ¦ ¦ ¦

(pre)¦введения ¦ ¦состояния, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Повышение ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦температуры ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦тела, ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Периферичес- ¦ ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦кий отек ¦ ¦ ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Лабораторные ¦Снижение ¦Снижение веса¦ ¦Повышение ¦

(pre)¦и ¦уровня ¦ ¦ ¦уровня ¦

(pre)¦инструмента- ¦бикарбонатов¦ ¦ ¦креатинфосфо-¦

(pre)¦льные данные ¦ ¦ ¦ ¦киназы, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Повышение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦уровня ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦креатинина, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Повышение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦уровня ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦мочевины, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦Нарушение ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦биохимических¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦показателей ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦функции ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦ ¦печени ¦

(pre)+-------------+------------+-------------+-------------+-------------¦

(pre)¦Травмы, ¦ ¦ ¦ ¦Тепловой удар¦

(pre)¦интоксикации ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦и осложнения ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦манипуляций ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран (SUDEP)

Таблица 5. Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

(pre)¦Системы органов ¦Очень часто ¦Часто ¦Нечасто ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Инфекционные и ¦ ¦ ¦Урогенитальные ¦

(pre)¦паразитарные ¦ ¦ ¦инфекции, ¦

(pre)¦заболевания ¦ ¦ ¦Пневмония ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦ ¦Лейкопения, ¦

(pre)¦стороны крови и ¦ ¦ ¦Тромбоцитопения ¦

(pre)¦лимфатической ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения обмена¦ ¦Снижение ¦Гипокалиемия ¦

(pre)¦веществ и ¦ ¦аппетита ¦ ¦

(pre)¦питания ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения ¦ ¦Возбуждение, ¦Спутанность ¦

(pre)¦психики ¦ ¦Депрессия, ¦сознания, Острый ¦

(pre)¦ ¦ ¦Бессонница, ¦психоз, ¦

(pre)¦ ¦ ¦Эмоциональная ¦Агрессивность, ¦

(pre)¦ ¦ ¦лабильность, ¦Суицидальные ¦

(pre)¦ ¦ ¦Тревожньсть ¦мысли, ¦

(pre)¦ ¦ ¦ ¦Галлюцинации ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Атаксия, ¦Нистагм, ¦

(pre)¦стороны нервной ¦ ¦Головокружение, ¦Нарушение речи, ¦

(pre)¦системы ¦ ¦Снижение памяти,¦Тремор, Судороги ¦

(pre)¦ ¦ ¦Сонливость, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Брадифрения, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Нарушение ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦внимания, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Парестезии ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушение со ¦ ¦Диплопия ¦ ¦

(pre)¦стороны органов ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦зрения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦ ¦Нарушение дыхания¦

(pre)¦стороны ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦дыхательной ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦системы, органов¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦грудной клетки и¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦средостения ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Запор, Диарея, ¦Боль в животе ¦

(pre)¦стороны ¦ ¦Диспепсия, ¦ ¦

(pre)¦желудочно-кишеч-¦ ¦Тошнота, Рвота ¦ ¦

(pre)¦ного тракта ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦ ¦Острый холецистит¦

(pre)¦стороны печени и¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦желчевыводящих ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦путей ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Нарушения со ¦ ¦Сыпь ¦Зуд, Экхимоз ¦

(pre)¦стороны кожи и ¦ ¦ ¦ ¦

(pre)¦подкожных тканей¦ ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Общие ¦ ¦Повышенная ¦ ¦

(pre)¦расстройства и ¦ ¦утомляемость, ¦ ¦

(pre)¦нарушения в ¦ ¦Повышение ¦ ¦

(pre)¦месте введения ¦ ¦температуры ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦тела, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Раздражитель- ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦ность ¦ ¦

(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦

(pre)¦Лабораторные и ¦Снижение уровня ¦Снижение веса, ¦Нарушение анализа¦

(pre)¦инструментальные¦бикарбонатов ¦Повышение, ¦мочи ¦

(pre)¦данные ¦ ¦уровня ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦креатинфосфоки- ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦назы, Повышение ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦уровня ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦аланинаминотран-¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦сферазы, ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦Повышение уровня¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦аспартатамино- ¦ ¦

(pre)¦ ¦ ¦трансферазы ¦ ¦

(pre)+--------------------------------------------------------------------+

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

*Пациенты пожилого возраста

Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами. Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.

*Пациенты детского возраста

Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в том числе 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования) летальный исход наступил у 7 детей (1,5 %; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10 % в течение 3 месяцев) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате черепно-мозговой травмы/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/ полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай черепно-мозговой травмы). В общей сложности из 70,4 % пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана 188 дней).

В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 месяцев), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет). С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% (см. раздел "Особые указания"). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций.

Кожные высыпания

При терапии препаратом Зонегран сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Рекомендуется отмена препарата Зонегран у пациентов, у которых появились кожные высыпания и которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приема препарата Зонегран должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кожные высыпания.

Синдром отмены

Отмену препарата Зонегран производят путем постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых противоэпилептических препаратов после достижения контроля над приступами при применении препарата Зонегран в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом Зонегран . Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы

Зонегран содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т. ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу.

Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии панцитопении и лейкоцитоза. Информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы препарата Зонегран и продолжительностью лечения недостаточно.

Суицидальное мышление и поведение

Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебоконтролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведения и на фоне приема препарата Зонегран. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск образования камней, в т. ч. и у пациентов с предрасположенностью к этому.

Метаболический ацидоз

Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией препаратом Зонегран . Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу, и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отмечается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, диета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов) могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.

Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза рекомендуется оценить концентрацию бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема препарата Зонегран (с постепенным снижением дозы), так как возможно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения алкалоидов.

Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например, топирамат и ацетазоламид), так как недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Тепловой удар

Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у пациентов до 18 лет. В ряде случаев возникал тепловой удар, требовавший стационарного лечения. Большинство случаев происходило в условиях высокой температуры окружающей среды. Пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать адекватную гидратацию организма и избегать воздействия повышенных температур. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зонегран одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы.

Панкреатит

При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема препарата Зонегран необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин, рекомендуется отмена препарата Зонегран и назначение соответствующего лечения.

Рабдомиолиз

При развитии у пациентов, принимающих Зонегран, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ рекомендуется отмена препарата Зонегран и назначение соответствующего лечения.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран и на протяжении 1 месяца после его отмены (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Снижение массы тела

Зонегран может вызывать снижение массы тела, поэтому во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении необходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата Зонегран. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.

Пациенты детского возраста

Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.

Тепловой удар и дегидратация

Профилактика перегревания и дегидратации у детей

Зонегран может вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высокому риску, особенно в жаркую погоду.

Если ребенок принимает препарат Зонегран :

- Следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду

- Следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду

- Следует увеличить потребление воды

- Не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).

ПРИ ВОЗНИКНОВЕНИИ КАКОГОЛИБО ИЗ НИЖЕ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ СИМПТОМОВ, СЛЕДУЕТ НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЬСЯ ЗА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ:

Ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении уребенка спутанности сознания, мышечных спазмов или при учащении сердцебиения или дыхания у ребенка.

- необходимо поместить ребенка в прохладное затененное место;

- смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее;

- дать ребенку выпить прохладной воды.

Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при теплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зонегран.

Препарат Зонегран не следует применять у детей, одновременно получающих другие лекарственные средства, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла; сюда относятся ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергическим действием.

Снижение массы тела

Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухудшению общего состояния и прекращению применения противоэпилептического препарата, приводящие к летальному исходу. Применение препарата Зонегран не рекомендуется у детей с пониженной массой тела или у детей с плохим аппетитом.

Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных группах, тем не менее, учитывая возможную серьезность снижения массы тела у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт физического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение препарата Зонегран . В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.

Метаболический ацидоз

Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подростков может быть выше и носить более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке. Долговременное влияние низких уровней бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

Препарат Зонегран не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

Нефролитиаз

У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы рискамочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную предрасположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться ультразвуковое исследование почек. В случае обнаружения камней в почках препарат Зонегран следует отменить.

Нарушение функции печени

У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени и желчевыводящих путей, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), гаммаглутамилтрансфераза (ГГТ) и билирубин, но каких-либо явных закономерностей для значений, превышающих верхнюю границу нормы, установлено не было. Тем не менее, при подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени, следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене препарата Зонегран .

Когнитивные функции

Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением противоэпилептических препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков, доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

Вспомогательные вещества

В состав препарата Зонегран дозировкой 100 мг входят красители "солнечный закат желтый" (Е110) и "красный очаровательный" (Е129), которые могут вызывать аллергические реакции.

Беременность и лактация:

Исследования на животных показали, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.

Зонегран нельзя использовать во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. В случае назначения Зонеграна рекомендуется тщательное наблюдение.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения Зонеграном и спустя один месяц после отмены препарата. Нет достаточных данных о применении Зонеграна у беременных. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимали противоэпилептические лекарственные препараты, возрастает в 2-3 раза. Чаще всего отмечаются такие расстройства: расщелина верхней губы, аномалии сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комплексная терапия противоэпилептическими лекарственными препаратами может сопровождаться повышением риска врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией.

Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, так как это может привести к развитию эпилептического припадка, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка.

Препарат выделяется в грудное молоко в концентрациях аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного периода полувыведения грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Специальные исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Зонегран может вызвать (особенно в начале терапии или при увеличении дозы) сонливость и затруднения концентрации внимания, в связи с чем, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, почечная недостаточность, гипотензия и угнетение дыхания.

Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 час после случая передозировки Зонеграном и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение: специфичного препарата для лечения передозировки Зонеграна нет. После предполагаемой передозировки Зонеграна может быть показано немедленное промывание желудка опорожнением или вызыванием рвоты с обычными мерами предосторожности для защиты дыхательных путей. Показано общее поддерживающее лечение, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, поэтому его воздействие может иметь стойкий характер. Хотя формальных исследований для лечения передозировки не проводилось, гемодиализ снижал концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с пониженной почечной функцией, и может рассматриваться в качестве лечения симптомов передозировки в случае клинических показаний.

Ферменты системы цитохрома Р450 Изучение влияния препарата Зонегран in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показали отсутствие значимого влияния (< 25 %) на активность изоферментов цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови в 2 раза и более превышающих терапевтические. Маловероятно, что Зонегран будет влиять на фармакокинетику других лекарственных средств через механизмы, связанные с цитохромом Р450, это продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциально возможное влияние препарата Зонегран на действие другux лекарственных средств

-Другие противоэпилептические лекарственные средства

У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

- Ингибиторы карбоангидразы

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран с ингибиторами карбоангидразы (например, топираматом и ацетазоламидом) так как недостаточно данных, для того, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. раздел "Особые указания").

Зонегран не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. раздел "Особые указания").

- Пероралъные контрацептивы

Прием препарата Зонегран и комбинированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.

- Субстраты Р-гликопротеина

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1)) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) - 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами Р-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие препарата Зонегран

- При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значимого влияния на фармакокинетику зонисамида.

- При одновременном назначении препарата Зонегран с лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем, следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, и N-ацетилтрансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:

- Индукторы ферментов: воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме лекарственных средств, повышающих активность изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран присоединяется к уже получаемой терапии, однако, клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении лекарственных средств, индицирующих изофермент CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран ).

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран.

- Ингибиторы ферментов: клинические данные не показали значимого влияния ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сутки) или циметидина (1200 мг/сутки) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменения режима дозирования препарата Зонегран при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.

Пациенты детского возраста

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структураотличаетсяот других противоэпилептических средств. Механизм действия Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированногонейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамидпроявилсебякак противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожныхприступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность

- Монотерапия парциальныхсудорожных приступов с вторичной генерализацией или без:

Эффективность зонисамида в режиме монотерапииупациентовсвпервые эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с генерализованными тонико-клоническими приступами без четкой очаговости была показана в двойном слепом, с параллельными группами исследовании, с участием 583 взрослых пациентов по установлению не меньшей эффективности терапии препаратом Зонегран перед терапией карбамазепином пролонгированного действия, продолжавшемся до 24 месяцев в зависимости от ответа на лечение. Осуществлялось повышение дозы до целевого значения 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. При наличии у пациентовприступовосуществлялось повышение до следующей дозы, т.е. 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Если приступы сохранялись, то дозу увеличивали максимально до 1200 мг для карбамазепина и до 500 мг для зонисамида. Пациенты, у которых приступы отсутствовали в течение 26 недель на фоне приема целевой дозы, продолжали получать эту же дозу в течение еще 26 недель.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях,продолжавшихсядо24недель. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300-500 мг один или два раза в день.

- Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет:

У детей (в возрасте 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью 24 недели при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50 % и более у 50 % пациентов, получавших зонисамид, и у 31 % пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали: ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления и особенно снижение массы тела могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

*Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, максимальная концентрация (Сmax) в плазме достигается в течение 2-5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100 %. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Сmax в плазме крови. Величина AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Сmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100-800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100-400 мг один раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько большая аккумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

*Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50 %, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенного влияния на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся объем распределения у взрослых составляет 1,1-1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 - при высоких концентрациях.

*Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма - расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), a также N-ацетилирование. Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм отсутствуют.

*Выведение

Клиренс зонисамида после достижения Css достигает 0,70 л/ч, конечный период полувыведения (Т1/2) - около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (< 30 %). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30 % принятой дозы выводится в неизмененном виде.

*Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 недель. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие равновесные концентрации в сыворотке, но эти различия, незначительны. Возраст (>/= 12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении равновесных концентраций препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо ПЭП, в том числе индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

*Применение в особых группах пациентов

- Пациенты с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин) (см. раздел "Способ применения и дозы").

- Пациенты с печеночной:недостаточностью:

Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

- Пациенты пожилого возраста:

Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21-40 лет) и пожилых (65-75 лет) пациентов.

- Пациенты детского возраста (5-18 лет):

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе - 1 мг/кг, 7 мг/кг или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).

3 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.