В начале и по мере продолжения лечения препаратом Зеффикс состояние пациента должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.
У пациентов с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени сывороточная концентрация ламивудина (AUC) повышается по причине сниженного почечного клиренса, поэтому при лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин не следует применять препарат Зеффикс .
Обострение гепатита В
-Обострения на фоне терапии
Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются транзиторным увеличением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может увеличиться активность АЛТ в сыворотке крови при снижении концентрации ДНК ВГ В в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое увеличение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или признаками печеночной недостаточности. При проведении длительной терапии были выявлены вирусные субпопуляции ВГ В с пониженной чувствительностью к ламивудину (ВГ В с мутацией YMDD). У некоторых пациентов появление ВГ В с мутацией YMDD может привести к обострению гепатита, преимущественно определяемому по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГ В. У пациентов с мутацией YMDD ВГ В следует рассмотреть возможность перехода на или добавления альтернативного препарата при отсутствии перекрестной резистентности к ламивудину на основании терапевтических руководств.
-Обострения после прекращения терапии
Обострение хронического гепатита, обычно определяемое по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГ В, было отмечено у пациентов, прекративших терапию гепатита В. В контролируемых исследованиях фазы III с периодом наблюдения без активной терапии частота повышения активности АЛТ после прекращения терапии (более чем в 3 раза от исходного значения) была выше у получавших ламивудин пациентов (21 %) по сравнению с получавшими плацебо пациентами (8 %). Однако доля пациентов с повышением активности АЛТ после прекращения терапии в сочетании с повышением концентрации билирубина была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. У получавших ламивудин пациентов большинство случаев повышения активности АЛТ после прекращения терапии произошло в период между 8 и 12 неделей после прекращения терапии. Большинство явлений разрешилось, однако было отмечено несколько случаев со смертельным исходом. При прекращении терапии препаратом Зеффикс следует проводить периодический мониторинг пациентов с оценкой клинических признаков и функциональных проб печени (активность АЛТ и концентрация билирубина в сыворотке крови) в течение как минимум четырех месяцев и далее по клиническим показаниям.
-Обострения у пациентов с декомпенсированным циррозом печени
У пациентов после трансплантации и пациентов с декомпенсированным циррозом печени повышен риск активной репликации вируса. В связи с минимальной функцией печени у этих пациентов повторная активация гепатита при прекращении терапии препаратом Зеффикс или потере эффективности во время терапии может привести к тяжелой декомпенсации или даже декомпенсации с летальным исходом. У этих пациентов следует проводить мониторинг в отношении клинических, вирусологических и серологических параметров, связанных с гепатитом В, функции печени и почек и противовирусного ответа во время терапии (как минимум каждый месяц) и, в случае прекращения терапии по какой-либо причине, в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии.
Контролируемые лабораторные параметры должны включать (как минимум) активность АЛТ в сыворотке крови, концентрации билирубина, альбумина, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: ВГ В антигены/антитела и концентрация ДНК ВГ В в сыворотке крови при возможности. У пациентов с признаками недостаточности печени во время или после проведения терапии мониторинг следует проводить чаще, в зависимости от ситуации. Данных о положительном эффекте повторного проведения терапии препаратом Зеффикс у пациентов с признаками рецидивирующего гепатита после проведения терапии недостаточно.
Хронический гепатит В с дельта агентом или гепатит С
Эффективность препарата Зеффикс у пациентов с сопутствующей инфекцией хронического гепатита В с дельта агентом или гепатита С не установлена. Рекомендуется с осторожностью применять препарат Зеффикс у таких пациентов.
Иммуносупрессивная терапия
Данные по применению ламивудина у HBeAg-отрицательных (мутация в прекоровой зоне) пациентов и пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, в том числе химиотерапию по поводу рака, ограничены. Препарат Зеффикс у этих пациентов следует применять с осторожностью.
Мониторинг
Во время терапии препаратом Зеффикс следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов. Активность АЛТ и концентрацию ДНК ВГ В в сыворотке крови следует контролировать с 3-месячными интервалами, а концентрацию HBeAg у HBeAg-положительных пациентов следует оценивать каждые 6 месяцев.
Сопутствующая инфекция ВИЧ
При лечении пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые в настоящее время получают или планируют получать терапию ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, лечение следует проводить в дозе, рекомендуемой при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами). У пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ без необходимости проведения антиретровирусной терапии существует риск мутации ВИЧ при применении только препарата Зеффикс для лечения хронического гепатита В.
Передача гепатита В
Данные о передаче вируса гепатита В от матери плоду у беременных женщин, получающих терапию ламивудином, ограничены. Следует соблюдать стандартные рекомендованные процедуры по иммунизации детей грудного возраста для профилактики гепатита В. Пациентов следует проинформировать о том, что необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности, поскольку не было доказано уменьшение риска передачи вируса гепатита В другим лицам при проведении терапии ламивудином.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Препарат Зеффикс не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, или с лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин. Препарат Зеффикс не рекомендуется применять в комбинации с кладрибином.
Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени
Сообщалось о случаях появления лактатацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно с сопутствующей тяжелой гепатомегалией и жировой дистрофией печени, при применении нуклеозидных аналогов. Поскольку ламивудин является нуклеозидным аналогом, этот риск нельзя исключать. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при стремительном повышении активности аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или появлении метаболического ацидоза/лактатацидоза по неизвестной причине. Умеренные симптомы нарушения пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут быть признаками развития лактатацидоза. Тяжелым случаям, иногда со смертельным исходом, сопутствовали панкреатит, печеночная недостаточность/жировая дистрофия печени, почечная недостаточность и повышенная концентрация лактата в сыворотке крови. Нуклеозидные аналоги следует с осторожностью назначать всем пациентам (в особенности женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая применение некоторых лекарственных средств и употребление алкоголя). Пациенты с сопутствующей инфекцией гепатита С, принимающие интерферон-альфа и рибавирин, могут подвергаться особому риску. Следует особенно внимательно наблюдать за состоянием здоровья таких пациентов.
Митохоидриалъная дисфункция
In vitro и in vivo доказано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают митохондриальные повреждения различной степени тяжести. Сообщалось о случаях митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Есть сообщения о поздних проявлениях некоторых неврологических нарушений (гипертонус, судороги, неадекватное поведение). Неврологические нарушения могут быть как транзиторными, так и постоянными. Следует проводить последующее клиническое и лабораторное наблюдение за состоянием здоровья всех детей, внутриутробно подвергнутых воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, а также, в случае проявления характерных признаков или симптомов, проводить полное обследование на предмет возможной митохондриальной дисфункции.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ, ВЛИЯНИЕ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ
- Фертильность
В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено влияния на фертильность самцов или самок.
- Беременность
Проведена оценка применения ламивудина по данным Регистра применения антиретровирусных препаратов в период беременности более чем у 11000 женщин во время беременности и после родов. Менее 1 % этих женщин получали лечение ламивудином по поводу ВГ В, тогда как большинство получали лечение по поводу ВИЧ в более высоких дозах и с другими сопутствующими препаратами для лечения ВИЧ. Доступные данные из Регистра применения антиретровирусных препаратов во время беременности не указывают на повышенный риск серьезных врожденных пороков развития при применении ламивудина по сравнению с фоновой частотой встречаемости. Однако данные адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин отсутствуют, поэтому безопасность применения ламивудина при беременности у человека не установлена. В исследованиях с участием беременных женщин доказано, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения была такой же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.
В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено тератогенного воздействия. Препарат Зеффикс* вызывает небольшое увеличение показателей ранних эмбриональных потерь при введении беременным кроликам при уровне воздействия, сопоставимом с уровнем, достигаемым у человека. Тем не менее, отсутствуют доказательства влияния на показатели эмбриональных потерь у крыс при уровне экспозиции, примерно в 60 раз превышающем клиническую экспозицию (на основании Сmax). Применение ламивудина во время беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Несмотря на то, что результаты исследований на животных не являются показательными для человека, данные, полученные у кроликов, дают возможность предположить существование потенциального риска ранних эмбриональных потерь.
Следовательно, применение препарата Зеффикс не рекомендовано в течение первого триместра беременности. Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь ввиду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.
- Период грудного вскармливания
На основе данных, полученных более чем от 200 пар мать-ребенок, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции, сывороточная концентрация ламивудина у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали лечение по поводу ВИЧ-инфекции, очень низкая (менее 4 % от сывороточной концентрации ламивудина у матери) и постепенно снижается до уровня, не поддающегося обнаружению, по достижении ребенком возраста 24 недель. Общее количество ламивудина, которое получает ребенок с грудным молоком, очень мало и, таким образом, может привести к экспозиции, не оказывающей оптимального противовирусного эффекта. Наличие гепатита В у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию ребенка, если у новорожденного существует адекватная профилактика гепатита В при рождении, кроме того нет никаких доказательств того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке приводит к развитию побочных действий у детей, находящихся на грудном вскармливании. Таким образом, возможность грудного вскармливания можно рассматривать у матерей, получающих Зеффикс для лечения ВГ В, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. В тех случаях, когда передача ВГ В от матери ребенку произошла, несмотря на адекватную профилактику, следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания для снижения риска возникновения мутаций резистентности к ламивудину у новорожденного.
Митохондриалъная дисфункция
В исследованиях in vitro и in vivo показано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов вызывают повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами
Пациентов следует проинформировать о случаях недомогания и утомляемости во время лечения ламивудином. Необходимо учитывать клинический статус пациента и профиль нежелательных реакций ламивудина при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
