Октреотид

Октреотид (Octreotide)

Октреотид (Octreotidum)

соматостатина аналог синтетический

H01CB02. Октреотид

Акромегалия (при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения, лучевой терапии и лечения агонистами дофамина; для краткосрочного лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до достижения ее эффективности);

купирование симптоматики опухолей гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системы (карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома; опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида, - ВИПомы; глюкагонома; гастриномы/синдром Золлингера-Эллисона);

инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также в качестве поддерживающей терапии);

опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией соматолиберина - соматолибериномы.

Гиперчувствительность.

Холелитиаз, сахарный диабет,

беременность, период лактации.

В/м (в ягодичную мышцу), глубоко.

Акромегалия: для пациентов, у которых п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза - 20 мг каждые 4 нед в течение 3 мес. Начинать лечение Сандостатином ЛАР можно на следующий день после последнего п/к введения октреотида. В дальнейшем дозу корректируют с учетом концентрации в сыворотке гормона роста (ГР) и ИФР1, а также клинических симптомов. Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (в частности, если концентрация ГР остается выше 2.5 мкг/л), дозу можно увеличить до 30 мг каждые 4 нед.

В тех случаях, когда после 3-х месяцев лечения Сандостатином ЛАР в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу Сандостатина ЛАР до 10 мг. Однако у этих больных, получающих относительно небольшую дозу Сандостатина ЛАР, следует продолжать тщательно контролировать сывороточные концентрации ГР и ИФР1, а также симптомы заболевания.

Для больных, у которых хирургическое лечение, лучевая терапия и лечение агонистами дофамина недостаточно эффективны или вообще неэффективны, а также для больных, нуждающихся в краткосрочном лечении в промежутках между курсами лучевой терапии до момента развития ее полного эффекта, рекомендуется провести пробный курс лечения октреотидом п/к с целью оценки его эффективности и общей переносимости, и только после этого перейти на применение Сандостатина ЛАР по вышеприведенной схеме.

Эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы: для пациентов, у которых п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Сандостатина ЛАР - 20 мг каждые 4 нед. П/к введение октреотида следует продолжать еще в течение 2 нед после первого введения Сандостатина ЛАР.

Для больных, не получавших ранее октреотид п/к, рекомендуется начинать лечение с п/к введения октреотида в дозе 0.1 мг 3 раза в день в течение 2 нед с целью оценки его эффективности и общей переносимости. После этого назначают Сандостатин ЛАР по вышеприведенной схеме.

В случае, когда терапия Сандостатином ЛАР в течение 3 мес обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить дозу Сандостатина ЛАР до 10 мг, назначаемых каждые 4 нед.

В тех случаях, когда после 3 мес лечения Сандостатином ЛАР удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата увеличивают до 30 мг каждые 4 нед.

На фоне лечения Сандостатином ЛАР в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное п/к введение октреотида в дозе, применявшейся до начала лечения Сандостатином ЛАР. Это может происходить, главным образом, в первые 2 мес лечения, пока не достигнуты терапевтические концентрации октреотида в плазме.

Анорексия, тошнота, рвота, абдоминальная боль спастического характера, метеоризм, вздутие живота, диарея, стеаторея (без явлений мальабсорбции), симптомы, сходные с острой кишечной непроходимостью (прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение мышц брюшной стенки, мышечная защита);

острый гепатит без холестаза, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, ГГТ;

острый панкреатит (в первые часы или дни после введения препарата);

алопеция, брадикардия.

Аллергические реакции: кожные реакции, анафилактоидные реакции.

Длительное применение - холелитиаз, реактивный панкреатит, снижение толерантности к глюкозе (обусловлено подавлением секреции инсулина), стойкая гипергликемия, гипогликемия,

Местные эффекты: болезненность, припухлость в месте введения.

При опухолях гипофиза необходимо тщательное наблюдение за больными из-за возможного увеличения размеров опухолей с развитием сужения полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения др. методов лечения.

При лечении гастроэнтеро-панкреатических эндокринных опухолей в редких случаях может наступить внезапный рецидив симптомов.

У больных с инсулиномами на фоне лечения может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии.

Выраженность побочных эффектов со стороны ЖКТ уменьшается при введении препарата в промежутках между приемами пищи или перед сном.

При длительном лечении (акромегалия) перед началом и в процессе лечения (каждые 6-12 мес) - УЗИ желчного пузыря. Камни в желчном пузыре, если все-таки они обнаруживаются, как правило, бессимптомные. При наличии клинической симптоматики показано консервативное или оперативное лечение.

Избегать нескольких инъекций в одно и то же место через короткие интервалы времени. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать.

Применение во время беременности и в период лактации только по абсолютным показаниям.

Колебания глюкозы в крови можно уменьшить более частым введением меньших доз.

В период лечения необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови, особенно у пациентов с кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода при циррозе печени - повышение риска развития гипергликемии. Необходима коррекция режима дозирования одновременно применяемых пероральных гипогликемических ЛС, инсулина, глюкагона.

Суспензию следует готовить непосредственно перед введением. В день инъекции флакон с препаратом и ампулу с растворителем можно держать при комнатной температуре.

Опыт применения Сандостатина ЛАР у детей ограничен.

Симптомы: кратковременная брадикардия, приливы крови к лицу, абдоминальная боль спастического характера, диарея, тошнота, ощущение пустоты в желудке.

Лечение: симптоматическое.

Случаев передозировки Сандостатином ЛАР не зарегистрировано.

Уменьшает всасывание циклоспорина, замедляет всасывание циметидина.

При одновременном применении октреотида и бромокриптина биодоступность последнего повышается.

Есть данные, что аналоги соматостатина могут уменьшать метаболизм ЛС, метаболизирующихся ферментами цитохрома P450 (может быть обусловлено супрессией гормона роста). Поскольку невозможно исключить подобные эффекты окреотида, ЛС, метаболизирующиеся ферментами системы цитохрома P450 и имеющие узкий терапевтический диапазон доз, следует назначать с осторожностью.

Синтетическое производное гормона соматостатина, обладающее сходными с ним фармакологическими эффектами и значительно большей продолжительностью действия. Снижает секрецию СТГ, ТТГ, оказывает антитиреоидное, спазмолитическое действие. Снижает кислотопродукцию, моторику ЖКТ. Подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста, пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системе.

В норме снижает секрецию гормона роста, вызываемую аргинином, стрессом и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и др. пептидов гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином; секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

Подавление секреции гормона роста октреотидом (в отличие от соматостатина) происходит в значительно большей степени, чем инсулином. Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи. У больных акромегалией снижает концентрацию гормона роста и/или соматомедина А в плазме. Клинически значимое снижение концентрации гормона роста (на 50% и более) отмечается почти у всех больных, нормализация же содержания гормона роста в плазме (менее 5 нг/мл) достигается примерно у половины больных.

При карциноидных опухолях назначение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь таких как приливы крови к коже лица и диарея, клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и выведения 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.

При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), - уменьшение тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что в свою очередь приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. Возможно замедление или остановка прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее размеров и особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации ВИП в плазме.

При глюкагономах, несмотря на заметное уменьшение некротизирующей мигрирующей сыпи, не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на тяжесть течения сахарного диабета (часто наблюдающегося при глюкагономах) и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. У больных, страдающих диареей, вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела, часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.

При гастриномах (синдроме Золлингера-Эллисона) октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса, может снизить образование HCl в желудке, возможно уменьшение выраженности и др. симптомов, вероятно, связанных с синтезом пептидов опухолью, в т.ч. приливов. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.

У больных с инсулиномами уменьшает концентрацию иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект, однако, может быть кратковременным - около 2 ч).

У больных с операбельными опухолями может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями нормогликемия может достигаться и без одновременного продолжительного снижения инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.

У больных акромегалией введение октреотида обеспечивает в подавляющем большинстве случаев стойкое снижение гормона роста и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста 1/соматомедина С (ИФР1). Существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах, периферическая невропатия. У больных с аденомами гипофиза, секретирующими гормон роста, возможно уменьшение размеров опухоли.

Сандостатин ЛАР представляет собой лекарственную форму октреотида длительного действия, предназначенную для введения с интервалом в 4 нед, что обеспечивает поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в сыворотке крови. В состав микросфер входит полимерный матрикс, служащий носителем активного вещества. После в/м введения в результате разрушения микросфер в мышечной ткани происходит длительное и постепенное высвобождение активного вещества.

После разового в/м введения Сандостатина ЛАР концентрация октреотида в сыворотке крови достигает начального пика через 1 ч, после чего прогрессивно снижается в течение 24 ч до неопределяемых значений. В последующие 7 дней концентрация остается в пределах субтерапевтических значений, затем вновь возрастают, достигая плато примерно на 14 сут и остаются относительно постоянными в течение последующих 3-4 нед. Cmax в 1 день введения ниже, чем в фазу плато. В 1 день высвобождается не более 0.5% от всего количества активного вещества. Примерно после 42 дня концентрации октреотида медленно снижаются, что происходит одновременно с конечным этапом деградации полимерного матрикса лекарственной формы.

После введения больным акромегалией Сандостатина ЛАР в разовых дозах 10, 20 и 30 мг концентрации октреотида в фазе плато составляют 358, 926 и 1710 нг/л соответственно. Css октреотида в сыворотке крови, достигнутые после проведения 3 инъекций Сандостатина ЛАР в дозах 20 и 30 мг с 4 нед интервалами, были примерно в 1.6-1.8 раза выше и составили 1557 и 2384 нг/л соответственно.

У больных с карциноидными опухолями, которым были проведены многократные инъекции Сандостатина ЛАР в дозах 10, 20 и 30 мг с 4 нед интервалами, средние значения Css октреотида в сыворотке крови возрастали линейно по мере увеличения дозы и составили 1231, 2620 и 3928 нг/л соответственно.

Фармакокинетический профиль октреотида после инъекции Сандостатина ЛАР отражает профиль его высвобождения из полимерного матрикса и его биодеградацию. После попадания в системный кровоток распределение октреотида происходит в соответствии с его фармакокинетическими свойствами, характерными для п/к введения.