Мелитид

Мелитид

Лираглутид (Liraglutidum)

раствор для подкожного введения 6 мг/мл

Прозрачная бесцветная или коричневатого цвета жидкость.

гипогликемическое средство - аналог глюкагоноподобного пептида-1

A10BJ02. Лираглутид

В 1 мл препарата содержится:

Действующее вещество: лираглутид 6,0 мг (в одной предварительно заполненной мультидозовой шприц-ручке объемом 3 мл содержится 18 мг лираглутида).

Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат, фенол, пропиленгликоль, 2 М раствор натрия гидроксида или 2 М раствор хлористоводородной кислоты (для коррекции

Действующее вещество препарата - лираглутид - это химически синтезированный пептид, который представляет собой ацилированный аналог человеческого ГПП-1, имеющий 97 % гомологий с аминокислотной последовательностью эндогенного человеческого ГПП-1.

Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам подкожно 1 раз в сутки.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Лираглутид взаимодействует с рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время, под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, при низкой концентрации глюкозы крови лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизма, вызывающего уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Рецепторы ГПП-1 представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. Исследования на животных и с участием людей показали, что активация лираглутидом рецепторов ГПП-1 может вызывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты, в том числе уменьшать воспаление. Исследования на животных показали, что лираглутид замедляет развитие атеросклероза.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета (СД). Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами. In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток поджелудочной железы у животных с экспериментальной моделью СД. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Глюкозозависимая секреция инсулина

При возрастании концентрации глюкозы в плазме лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с СД2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых добровольцев.

В ходе фармакодинамических исследований было показано, что лираглутид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД2, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток.

Клинические исследования продолжительностью до 52 недель показали, что терапия лираглутидом привела к улучшению функции бета-клеток поджелудочной железы.

Секреция глюкагона

Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы крови. Кроме того, на фоне применения лираглутида наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка

Лираглутид вызывал небольшую задержку опорожнения желудка, что приводило к снижению скорости поступления постпрандиальной глюкозы (ППГ) в кровь.

Влияние на массу тела и расход энергии

Применение лираглутида у пациентов с повышенной массой тела в долгосрочных клинических исследованиях приводило к значительному снижению массы тела. Сканирование тела показало, что снижение массы тела происходило в первую очередь из-за уменьшения жировой ткани у пациентов. Уменьшение массы тела происходит за счет уменьшения потребления пищи. Лираглутид регулирует аппетит при помощи усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи. Лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцировало удлинения скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность

Оценка влияния лираглутида на гликемический контроль осуществлялась в 5 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях. В эти исследования были рандомизированы 3992 взрослых пациента с СД2 (из 3978 пациентов, получавших терапию СД2, 2501 - получали лираглутид). Терапия лираглутидом вызвала клинически значимое улучшение показателей гликированного гемоглобина (НbА1c), концентраций глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ППГ.

Гликемический контроль

Показатель HbA1с по неделям терапии для лираглутида и глимепирида (оба в виде монотерапии в течение 52 недель) составил менее 7 % и сохранялся на протяжении 12 месяцев при назначении лираглутида пациентам, ранее получавшим терапию в виде диеты и физических нагрузок.

У пациентов с НbА1c выше 9,5 % в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1 % на фоне монотерапии лираглутидом, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения лираглутида, средний показатель НbА1c снизился на 1,1-2,5 %.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии лираглутидом и метформином, добавление базального инсулина обеспечило снижение показателя НbА1c от исходного значения на 1,1 %.

Лираглутид в течение 26-недельной комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) привел к устойчивому снижению показателя НbА1c в диапазоне от 1,1 % до 1,5 %. В тех же исследованиях после 26 недель терапии изменения показателя НbА1c составили от -0,4 % до -1,1 % в группах активного препарата сравнения и от -0,5 % до 0,2 % в группах плацебо.

Доля пациентов, достигших снижения показателя НbА1c

На фоне монотерапии лираглутидом доля пациентов, достигших показателя НbА1c < 7 %, составила 51 %. При применении лираглутида в сочетании с одним или несколькими ПГГП доля пациентов, достигших показателя НbА1c меньше или равно 6,5 %, составила от 42 % до 54 %.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии лираглутидом 1,8 мг и метформином, доля пациентов, достигших целевого показателя НbА1c (< 7 % и < 6,5 %) после добавления базального инсулина, составила 43 % и 17 %, соответственно.

Во всех 26-недельных исследованиях комбинированного применения лираглутида удалось достичь показателя НbА1c < 7 % у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в качестве дополнения к инсулину и/или ПГГП у пациентов с СД2 и нарушением функции почек средней степени тяжести через 26 недель лираглутид 1,8 мг снижал показатель НbА1c на 1,05 % против 0,38 % у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, достигших показателя НbА1c < 7 %, при применении лираглутида составила 52,8 % против 19,5 % при применении плацебо. У пациентов, получавших лираглутид, было отмечено снижение массы тела на 2,41 кг против 1,09 кг у пациентов, получавших плацебо.

Риск развития эпизодов гипогликемии между двумя группами терапии был сопоставим.

Профиль безопасности лираглутида был, в целом, аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях препарата.

Концентрация глюкозы плазмы натощак

Концентрация ГПН снизилась на 13-43,5 мг/дл (0,72-2,42 ммоль/л) на фоне применения лираглутида, как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя ПГГП.

Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель терапии.

Постпрандиальный уровень гликемии

При применении лираглутида наблюдалось снижение концентрации ППГ после каждого из трех ежедневных приемов пищи на 31-49 мг/дл (1,68-2,71 ммоль/л).

Масса тела

52-недельная монотерапия лираглутидом ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинических исследований устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением лираглутида в комбинации с ПГГП.

Снижение массы тела у пациентов, получавших лираглутид в комбинации с метформином, также продолжалось после добавления базального инсулина. Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию лираглутидом, независимо от того, испытывали они или нет нежелательную реакцию в виде тошноты.

Монотерапия лираглутидом в течение 52 недель привела к уменьшению окружности талии в среднем, на 3,0-3,6 см.

Лираглутид в комбинации с метформином снизил объем висцерального жира на 13-17%.

Неалкогольный стеатогепатоз

Лираглутид уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с СД2.

Иммуногенность

При применении лираглутида в среднем у 8,6 % пациентов отмечалось образование антител к лираглутиду. Образование антител не приводило к снижению эффективности лираглутида.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

В ретроспективном анализе серьезных сердечно-сосудистых событий (СССС) (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода) по данным всех долгосрочных исследований и исследований средней продолжительности II и III фазы было продемонстрировано отсутствие увеличения риска развития СССС.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование "Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков" (LEADER).

Лираглутид значительно снижал риск развития СССС по сравнению с плацебо. Относительный риск (ОР) развития СССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.

Лираглутид также существенно снижал риск развития расширенных СССС (первичное СССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо, а также снижал риск развития прочих вторичных конечных точек.

При применении лираглутида по сравнению с плацебо наблюдалось устойчивое снижение НbА1c через 36 месяцев по сравнению с исходным показателем. У инсулин-наивных в начале исследования пациентов необходимость интенсификации терапии инсулином сократилась на 48 % при применении лираглутида по сравнению с плацебо (ОР 0,52). При применении лираглутида в сравнении с плацебо наблюдалось устойчивое снижение массы тела через 36 месяцев по сравнению с исходным значением. Характер нежелательных явлений был, в целом, сопоставим с характером явлений, наблюдавшихся в ходе завершенных клинических исследований лираглутида, применявшегося для терапии СД2 (см. раздел "Побочное деиствие").

Артериальное давление (АД) и част от а сердечных сокращений (ЧСС) Долгосрочные клинические исследования показали, что лираглутид снижает показатели систолического АД в среднем на 2,3-6,7 мм рт. ст. в первые две недели терапии. Лираглутид снижал количество случаев развития метаболического синдрома, согласно определению -III Экспертной группы по лечению взрослых (the Adult Treatment Panel III, ATPIII). Снижение систолического АД происходило до снижения массы тела.

В исследовании LEADERS отмечалось снижение систолического АД при применении лираглутида по сравнению с плацебо, при этом диастолическое АД через 36 месяцев снижалось в меньшей степени при приеме лираглутида по сравнению с плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований, в том числе исследования LEADER, при применении лираглутида среднее увеличение ЧСС от исходного значения составило от 2 до 3 ударов в минуту. В ходе исследования LEADER не было выявлено отдаленного клинического влияния повышенной ЧСС на риск сердечно-сосудистых событий.

Оценка влияния на микроциркулят орное русло

В ходе исследования LEADER оценка микроциркуляторных событий включала оценку нефропатии и ретинопатии. При анализе времени, прошедшего до появления первого микроциркуляторного события, при введении лираглутида по сравнению с плацебо ОР составил 0,84. ОР при введении лираглутида по сравнению с плацебо составил 0,78 при анализе времени до первого появления нефропатии и 1,15 - до первого появления ретинопатии.

Соотношение между схемами терапии по изменению содержания альбумина/креатинина в моче по сравнению с исходной величиной через 36 месяцев составило 0,81.

Дети и подростки

В двойном слепом исследовании по сравнению эффективности и безопасности лираглутида в дозе 1,8 мг и плацебо в качестве дополнения к метформину +/- инсулин у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с СД2 лираглутид был эффективнее плацебо в снижении показателя НbА1c через 26 недель (-1,06 % [-1,65;0,46]). Разница между видами терапии для показателя НbА1c составляла 1,3 % после дополнительных 26 недель открытой продолженной фазы, подтверждая стойкий гликемический контроль при терапии лираглутидом.

Профиль эффективности и безопасности лираглутида был сравним с наблюдавшимся во взрослой популяции, применявшей лираглутид.

На основании адекватного гликемического контроля или переносимости 30 % пациентов исследования продолжали получать дозу 0,6 мг и 70 % пациентов исследования продолжали терапию в дозе 1,2 мг или 1,8 мг.

Всасывание

Всасывание лираглутида после подкожного введения происходит медленно, время достижения максимальной концентрации в плазме - 8-12 часов после введения дозы препарата. Максимальная концентрация (Сmах) лираглутида в плазме после подкожной инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (AUCтау/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрииндивидуальный коэффициент вариации площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 11 %. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55 %.

Распределение

Кажущийся объем распределения лираглутида в тканях после подкожного введения составляет 11-17 л. Средний объем распределения лираглутида после внутривенного введения составляет 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 98 %).

Метаболизм

На протяжении 24 часов после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченого радиоактивным изотопом [3Н]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (меньше или равно 9 % и меньше или равно 5 % от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Выведение

После введения дозы [3Н]-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6 % и 5 %, соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата и представляют собой три метаболита.

Средний клиренс из организма после подкожного введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным периодом полувыведения примерно 13 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Пол

Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола. Популяционный фармакокинетический анализ (ФК) данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Этническая принадлежноcть

Не требуется коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности. Популяционный ФК анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Ожирение

Популяционный ФК анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью от легкой (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания 5-6 баллов) до тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания > 9 баллов). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13-23 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44 %) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени в сравнении со здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены пациенты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка клиренса креатинина (КК) 50 - 80 мл/мин) до тяжелой (оценка КК <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Дети и подростки

Фармакокинетические свойства оценивались в клинических исследованиях с участием детей и подростков с СД2 в возрасте 10 лет и старше. Экспозиция лираглутида у подростков и детей была сравнимой с наблюдаемой во взрослой популяции.

Препарат показан к применению у пациентов с сахарным диабетом 2 типа для достижения адекватного гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям в качестве:

* монотерапии - у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше;

* комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (метформином, производным сульфонилмочевины, ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа [иНГЛТ-2] или препаратом из группы тиазолидиндионов) - у взрослых пациентов (больше или равно 18 лет), не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;

* комбинированной терапии с метформином - у подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии метформином;

* комбинированной терапии с инсулином - у взрослых пациентов, подростков и детей в возрасте от 10 лет и старше, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении терапии лираглутидом и метформином.

Препарат показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий* у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события - см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему"}.

* серьезные сердечно-сосудистые события включают: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

* Гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата

* Медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в том числе в семейном

* Множественная эндокринная неоплазия 2 типа

* Сахарный диабет 1 типа (СД1) (см. раздел "Особыеуказания")

* Диабетический кетоацидоз (см. раздел "Особыеуказания").

Противопоказано применение у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности:

* беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение во время беременност и и в период грудного векармливания");

* терминальная стадия почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин);

* хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация));

* воспалительные заболевания кишечника (см. раздел "Особые указания")-,

* диабетический гастропарез (см. раздел "Особыеуказания")-,

* детский возраст до 10 лет (см. раздел "Способ применения и дозы").

Не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

С осторожностью:

В связи с ограниченными клиническими данными лираглутид следует применять с соблюдением мер предосторожности у пациентов с заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Лираглутид применяют подкожно 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи, его можно вводить в живот, бедро или плечо. Место и время инъекции могут меняться без коррекции дозы. Однако, предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время.

Лираглутид нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Дозы

Для улучшения переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) препарат следует вводить в начальной дозе 0,6 мг 1 раз в сутки. После применения лираглутида в течение как минимум 1 недели дозу следует увеличить до 1,2 мг. С целью достижения лучшего гликемического контроля у пациента, после введения лираглутида в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 недели, дозу можно увеличивать до 1,8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата в суточной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется. Можно применять в комбинированной терапии с другими препаратами, снижающими концентрацию глюкозы, без изменения дозы метформина, тиазолидиндиона и ингибитора НГЛТ-2.

При добавлении лираглутида к терапии производными сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть возможное снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина с целью минимизации риска возникновения гипогликемий (см. раздел "Особые указания").

Для коррекции дозы лираглутида не требуется проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови. Однако, в начале терапии лираглутидом в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином такой самоконтроль концентрации глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65лет)

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста (см. подраздел "Фармакокинетика").

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует. Применение лираглутида у таких пациентов противопоказано (см. подраздел "Фармакокинетика").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (см. подраздел "Фармакокинетика"}. Лираглутид не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Дети и подростки

Коррекция дозы для подростков и детей в возрасте 10 лет и старше не требуется. Данные по применению лираглутида у детей младше 10 лет отсутствуют.

Нарушения режима дозирования препарата

В случае пропуска дозы лираглутид следует ввести как можно быстрее в пределах 12 часов с момента запланированного введения дозы.

Если продолжительность пропуска составляет более 12 часов, лираглутид следует ввести на следующий день в запланированное время.

Не следует вводить на следующий день дополнительную или увеличенную дозу лираглутида для компенсации пропущенной дозы.

В случае перерыва в терапии, если с момента введения последней дозы препарата прошло более 3 суток, начинать лечение вновь следует с дозы 0,6 мг 1 раз в сутки для смягчения любых возможных нежелательных реакций со стороны ЖКТ. После повторного начала лечения дозу лираглутида следует титровать по рекомендации лечащего врача.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP), зарегистрированными в клинических исследованиях лираглутида, были нарушения со стороны ЖКТ (очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, запор, боль в животе, диспепсия); часто наблюдались головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. HP со стороны ЖКТ могут возникать чаще в начале терапии лираглутидом, после нескольких дней или недель применения степень их выраженности обычно уменьшается. При применении лираглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины часто и очень часто регистрировалась гипогликемия. На фоне такой комбинации также чаще отмечались эпизоды гипогликемии тяжелой степени.

Ниже представлены возможные на фоне терапии лираглутидом HP, распределенные по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендации ВОЗ: очень часто (> 1/10); часто

(> 1/100, но < 1/10); нечасто (> 1/1000, но < 1/100); редко (> 1/10 000, но < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные реакции на применение лираглутида

--------T--------------T-------------T------------T------------¬

¦

Очень¦

Часто ¦

Нечасто ¦

Редко ¦Очень редко¦

¦

часто¦

¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Инфекции и инвазии ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦Инфекции ¦

¦

¦

¦

¦

¦верхних ¦

¦

¦

¦

¦

¦дыхательных ¦

¦

¦

¦

¦

¦путей ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Нарушения со стороны иммунной системы ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦

¦

¦Анафилакти-¦

¦

¦

¦

¦

¦ческие ¦

¦

¦

¦

¦

¦реакции ¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Нарушения метаболизма и питания ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦Гипокалиемия*¦Дегидратация#¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Анорексия ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Снижение ¦

¦

¦

¦

¦

¦аппетита ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Нарушения со стороны нервной системы ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦Головная боль¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Головокружение¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Нарушение со стороны сердца ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦Увеличение ЧСС¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Желудочно-кишечные нарушения ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦Тошнота¦Рвота ¦Задержка ¦Кишечная ¦Панкреатит ¦

¦

¦

¦опорожнения ¦непроходи- ¦

(включая ¦

¦

¦

¦желудка ¦мость ¦панкреонек-¦

¦

¦

¦

¦

¦роз) ¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Диарея¦Диспепсия ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Боли в верхней¦

¦

¦

¦

¦

¦части живота ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Запор ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Гастрит ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Метеоризм ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Вздутие живота¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Гастроэзофаге-¦

¦

¦

¦

¦

¦аль- ная ¦

¦

¦

¦

¦

¦рефлюксная ¦

¦

¦

¦

¦

¦болезнь ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Отрыжка ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦

¦Холелитиаз ¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦

¦Холецистит ¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦Сыпь ¦Крапивница ¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦

¦Зуд ¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦

¦Нарушение ¦

¦

¦

¦

¦

¦функции ¦

¦

¦

¦

¦

¦почек# ¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦

¦Острая ¦

¦

¦

¦

¦

¦почечная и ¦

¦

¦

¦

¦

¦недостаточ- ¦

¦

¦

¦

¦

¦ность ¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Общие нарушения и реакции в месте введения ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦Повышенная ¦Недомогание ¦

¦

¦

¦

¦утомляемость ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Реакции в ¦

¦

¦

¦

¦

¦месте введения¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦Лабораторные и инструментальные данные ¦

+-------T--------------T-------------T------------T------------+

¦

¦Повышение ¦

¦

¦

¦

¦

¦активности ¦

¦

¦

¦

¦

¦липазы** ¦

¦

¦

¦

+-------+--------------+-------------+------------+------------+

¦

¦Повышение ¦

¦

¦

¦

¦

¦активности ¦

¦

¦

¦

¦

¦амилазы** ¦

¦

¦

¦

L-------+--------------+-------------+------------+-------------

*НР встречается очень часто при применении в комбинации с инсулином.

** Данные получены только в ходе клинических исследований IIIb и IV фазы, во время которых измерялись указанные параметры.

# см. "Особые указания"

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими.

Во время клинических исследований при применении лираглутида в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжелой гипогликемии. Тяжелые гипогликемии возникают нечасто и, главным образом, наблюдаются при применении лираглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При применении лираглутида в сочетании с другими ПГГП (не производными сульфонилмочевины) наблюдались отдельные случаи гипогликемии (0,001 случая/пациента в год). В ходе исследования LEADER были зарегистрированы эпизоды тяжелой гипогликемии, но частота их была меньшей при применении лираглутида по сравнению с плацебо (1,0 против 1,5 явлений на 100 пациенто-лет; соотношение 0,69 [0,51-0,93]) (см. подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую сист ему").

При терапии лираглутидом в дозе 1,8 мг в комбинации с инсулином и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1,8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год, соответственно.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

В большинстве случаев тошнота имела легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии.

20,7 % пациентов, получавших лираглутид в комбинации с метформином, и 9,1 % пациентов, получавших лираглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум один эпизод тошноты. 12,6 % пациентов, получавших лираглутид в комбинации с метформином, и 7,9 % пациентов, получавших лираглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум один эпизод диареи.

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития HP составила 7,8 % в группе пациентов, получавших лираглутид, и 3,4 % в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми HP, которые приводили к отмене лираглутида, были тошнота (2,8 % пациентов) и рвота (1,5 %).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития HP со стороны ЖКТ при применении лираглутида может быть выше.

При применении лираглутида у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности (КК 60-90 мл/мин и 30-59 мл/мин, соответственно) частота HP со стороны ЖКТ может быть выше.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о возникновении холангита и холестатической желтухи. Холелитиаз и холецистит

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований IIIа фазы сообщалось о нескольких случаях развития холелитиаза (0,4 %) и холецистита (0,1 %) у пациентов, получавших лираглутид. В ходе исследования LEADER частота развития холелитиаза и холецистита составила 1,5 % и 1,1 % при применении лираглутида и 0,7 % при применении плацебо (см. подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему").

Реакции в месте введения

В ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2 % пациентов, получавших лираглутид, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Панкреатит

Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (< 0,2 %) в ходе долгосрочных клинических исследований III фазы у пациентов, получавших лираглутид. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде. В ходе исследования LEADER частота развития подтвержденного острого панкреатита составила 0,4 % при применении лираглутида и 0,5 % при применении плацебо (см. подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему"}.

Аллергические реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд.

В пострегистрационном периоде при применении лираглутида описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождаемых такими симптомами, как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, периферические отеки.

Дети и подростки

В целом, частота развития, тип и степень тяжести нежелательных реакций у подростков и детей в возрасте 10 лет и старше были сравнимы с наблюдавшимися во взрослой популяции. Частота развития подтвержденных эпизодов гипогликемии была выше с лираглутидом (0,58 явления/пациенто- год) по сравнению с плацебо (0,29 явления/пациенто-год). В группе терапии лираглутидом не было отмечено эпизодов тяжелой гипогликемии

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида были зарегистрированы случаи передозировки с увеличением дозы до превышающей рекомендованную дозу в 40 раз (72 мг). Сообщалось о случаях тяжелой тошноты, рвоты, диареи и тяжелой гипогликемии.

В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Пациента следует наблюдать на предмет клинических признаков обезвоживания и контролировать концентрацию глюкозы крови.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р-450 (СУР), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется. У нескольких пациентов, получавших лечение лираглутидом, отмечалось как минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с лираглутидом.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения лираглутидом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг Международного нормализованного отношения (МНО).

Парацетамол

Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменения системной экспозиции. Сmах парацетамола в плазме снизилась на 31 %, а среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови Тmах увеличилось на 15 минут. При одновременном применении лираглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Аторвастатин

Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменения системной экспозиции. Таким образом, на фоне применения лираглутида коррекция дозы аторвастатина не требуется. Сmах аторвастатина в плазме снизилась на 38 %, а среднее значение Тmах в плазме на фоне применения лираглутида увеличилось с 1 до 3 часов.

Гризеофульвин

Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменения системной экспозиции. Стах гризеофульвина возросла на 37 %, в то время как среднее значение Тmах в плазме не изменилось. Коррекция дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.

Дигоксин

При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение площади под кривой AUC дигоксина на 16 %; Сmах дигоксина снизилась на 31 %. Среднее значение Тmаx дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 часов. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения лираглутида привело к уменьшению площади под кривой AUC лизиноприла на 15 %; Сmаx лизиноприла снизилась на 27 %. Среднее значение Тmах лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 часов. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы

Сmах этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12 % и 13 %, соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением Тmах этих лекарственных средств на 1,5 часа. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии лираглутидом не изменяется.

Инсулин

Не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия лираглутида с инсулином при однократном введении инсулина детемир в дозе 0,5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1,8 мг у пациентов с СД2.

Дети и подростки

Исследования взаимодействия были проведены только с участием взрослых.

Фармацевтическая несовместимость

Лираглутид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в том числе с инфузионными растворами, в связи с возможной деградацией лираглутида.

Применение лираглутида противопоказано у пациентов с СД 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Лираглутид не заменяет инсулин.

Отсутствует опыт применения лираглутида у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией ХСН NYHA. Применение лираглутида у таких пациентов противопоказано.

Опыт применения лираглутида у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение лираглутида в данных группах пациентов противопоказано, т.к. ассоциируется с развитием преходящих HP со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.

Острый панкреатит

Применение агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия лираглутидом должна быть немедленно прекращена. В случае подтверждения острого панкреатита терапию лираглутидом возобновлять не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Имеются ограниченные данные по применению лираглутида у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении лираглутида. В связи с этим лираглутид у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. раздел "С осторожноcтью").

Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований лираглутида у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о HP со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы, в связи с этим лираглутид у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. раздел "С осторожноcтью"). В пострегистрационном периоде наблюдения у пациентов, получавших терапию лираглутидом, были зарегистрированы случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека.

Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и о симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса).

При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными при медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Гипогликемия

Пациенты, получающие лираглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, имеют повышенный риск развития гипогликемии (см. раздел "Побочное деиствие"). Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины или инсулина.

Дегидратация

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, получавших терапию лираглутидом. Пациенты, получающие лираглутид, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с HP со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.

Фертильность

За исключением незначительного уменьшения числа живых эмбрионов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния на фертильность.

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

Беременность

Применение лираглутида во время беременности противопоказано.

Клинических данных об эффективности и безопасности применения лираглутида у беременных нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность лираглутида. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В случае планирования беременности или диагностирования беременности на фоне терапии лираглутидом, применение лираглутида следует прекратить и перевести пациентку на инсулинотерапию.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко у человека. Доклинические исследования показали, что лираглутид проникает в молоко лактирующих животных в небольших количествах. В связи с отсутствием клинических данных об эффективности и безопасности лираглутида применение лираглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследований влияния лираглутида на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении лираглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре от 2 до 8 град.С

Не замораживать.

Препарат следует предохранять от воздействия избыточного тепла и света.

3 мл - картриджи (2 шт.) - пачки картонные

3 мл - картриджи (3 шт.) - пачки картонные

3 мл - картриджи (6 шт.) - пачки картонные

3 мл - картриджи - пачки картонные

2 года; после начала использования не более 1 месяца (в холодильнике, при температуре 2-8 град.)

Условия хранения:

При температуре 2-8 град. (не замораживать)

по рецепту